疗效，我所欲也；安全性，亦我所欲也。二者可得兼乎？本文从不同ALK-TKI间的3级以上AEs发生率、不同系统AEs及剂量减少/停药等多个指标来看，阿来替尼的安全性更具优势。nua帝国网站管理系统
陈鹏教授nua帝国网站管理系统
陈鹏，医学博士、主任医师、博士生导师，中国抗癌协会继续教育与科技服务部副部长，就职天津市肺癌诊治中心，天津医科大学肿瘤院医院，国家临床医学中心。获胸部肿瘤临床训练证书（美国）、早期抗癌药物临床试验培训证书（美国）肿瘤分子生物学实验技术证书（美国），港澳抗癌协会常务理事，新药研发入选天津市科技计划项目成果库，主持国家引智基金、国家自然科学基金、天津市重大疾病项目、天津市自然科学基金、天津市卫健委基金，第一及通讯作者发表SCI期刊16篇，《中国肿瘤临床》杂志编委，《中国肺癌杂志》青年编委，贵州省政府援黔医疗专家，中国抗癌协会肿瘤科普专业委员会常委，中国抗癌协会医学伦理委员会常委，中国抗癌协会纳米肿瘤学专业委员会委员，北京肿瘤防治研究会常委，中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常委，中国生物医学工程学会纳米医学与工程分会委员，天津市抗癌协会化疗专业委员会委员，天津市医科大学肿瘤医院伦理委员会委员，天津医科大学肿瘤医院历年十佳优秀主诊医师，教育部学位中心评审专家，天津市科技局评审专家。nua帝国网站管理系统
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ALK阳性非小细胞肺癌（NSCLC）治疗药物的革新一直备注关注。目前ALK通路药物发展迅速，治疗选择十分丰富，国内已有多种ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）可供患者选择，如二代ALK TKI阿来替尼、塞瑞替尼，以及一代的克唑替尼等。
这些药物疗效各不相同，汇总现有研究数据来看，阿来替尼有着目前最长的中位无进展生存期（PFS）（34.8个月）。ALEX研究最新结果显示，阿来替尼的5年OS率为62.5%，HR=0.67，阿来替尼较克唑替尼已显示出统计学差异的临床OS获益（表1）。
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在超长生存获益的前提下，我们更需要关注患者的不良反应如何。药物不良反应在临床疗效、生活质量、依从性和额外成本等多方面都会对患者造成重大影响。
既往科学家们针对ALK-TKI的安全性做了大量研究，例如塞瑞替尼进行了众多研究以验证了750mg剂量的疗效和安全性。然而在临床实践中，塞瑞替尼750mg安全性难以耐受，因此启动了ASCEND-8 I期试验来验证450mg剂量的安全性。虽然目前研究结果提示450mg剂量能够一定程度上改善胃肠道不良事件（AEs），但其他AEs并无显著性改善；且鉴于ASCEND-8属于I/II期研究，循证医学证据强度较低。
综合PROFILE 1014、ALEX、ALTA-1L、ASCEND-4及ASCEND-8等多项大型临床研究数据来看，阿来替尼无疑是个佼佼者。尽管阿来替尼中位治疗时间更长——27.0个月，显著长于克唑替尼与塞瑞替尼（750mg和450mg），但3级以上AEs发生率却是几种药物中最低的。从严重AEs这一指标来看，阿来替尼也属于较低水平（表2）。
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当AEs严重到一定程度，可能需要降低ALK-TKI剂量甚至中断治疗。研究显示，比起克唑替尼和塞瑞替尼（450mg），阿来替尼的剂量减少/中断情况发生率最低（图1）。
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对比几种ALK-TKI的安全性时，还应关注具体AEs类型，例如药物是否对肝功能有影响。恶心、呕吐、腹泻、肝功损害、间质性肺病（ILD）和便秘等都是ALK-TKI中的常见AEs。研究数据显示，阿来替尼对肝功能影响显著低于其他药物，恶心、腹泻、呕吐等发生率也相当低，其主要AEs局限于贫血、肌痛和便秘等（图2）。
从图2还可以看出，克唑替尼和塞瑞替尼由于较高的胃肠道AEs及对肝功能的不利影响，可能不适用于胃肠功能紊乱、肝功能损伤/肝炎等患者。根据药物说明书，克唑替尼因存在视觉障碍、水肿等AEs，不适用于新发严重视力丧失和外周性水肿患者。而塞瑞替尼的高血糖、胰腺炎等AEs，限制了其在糖尿病、胰腺疾病患者中的应用。相比之下，阿来替尼的适用人群更为广泛。
图2 ALK-TKI不良反应谱各有不同nua帝国网站管理系统
我们从客观的数据来源看看几种药物的不同AEs发生率。来自JCO及NEJM两篇顶级期刊文献及药物说明书的权威数据显示，阿来替尼的恶心、呕吐、腹泻发生率远低于克唑替尼和塞瑞替尼（450mg）（图3）；美国国家综合癌症网络（NCCN）指南中也指出，阿来替尼的致吐级别更低。不仅如此，阿来替尼的肝损伤、间质性肺炎发生率也远低于克唑替尼和塞瑞替尼（450mg）（图4）。
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综合来看，阿来替尼在更长的中位用药时间下，安全性仍有显著优势，特别是3~5级AEs发生率更低，难能可贵。认为阿来替尼安全性不及塞瑞替尼（450mg）等药物显然是不成立的。
有观点认为阿来替尼使用者发生胆红素升高的比例较高，这实际上相当不客观，根据2019年Camidge等发表在JCO杂志的研究、同年Bauer等发表在Oncologist上的报道等多篇文献，阿来替尼的总体胆红素升高发生率不足20%。ALEX研究最新数据显示，阿来替尼的3级以上胆红素升高发生率仅为2.6%。
其次三种ALK-TKI的间质性肺炎发生率也存在一定争议。有人指出，阿来替尼和克唑替尼的间质性肺炎发生率均高达8%（数据来自J-ALEX研究），塞瑞替尼仅2.1%。这一对比不仅是出自不同来源，还混淆了“间质性肺病”与“间质性肺炎（ILD）”的概念，利用塞瑞替尼的间质性肺炎发生率与阿来替尼的ILD发生率做对比，而J-ALEX研究中的ILD是一个比间质性肺炎宽泛得多的概念（根据J-ALEX研究中的定义，ILD包括间质性肺炎、肺炎、放射性肺炎、闭塞性细支气管炎并组织性肺炎、肺纤维化、急性呼吸窘迫综合征、肺浸润和肺泡炎等疾病，图5），自然有失公允。
图5 J-ALEX研究中关于ILD的定义更加宽泛nua帝国网站管理系统
另外，还有观点认为塞瑞替尼（450mg）不会引起视力障碍、水肿、贫血等AEs，而阿来替尼和克唑替尼则表现不佳。但是，这些数据出自ASCEND-8研究，须知该研究原文中只报道了发生率15%以上的AEs。这几项AEs恐怕未被研究纳入统计。同时正如前文所提，ASCEND-8研究数据成熟度和循证医学证据强度较弱。
对于ALK-TKI类药物可能引起的AEs，患者无需恐慌，这些AEs大多可防可治，一般可通过减量或暂停用药、对症处理得以恢复。例如阿来替尼随餐服用的初始剂量水平为600mg bid，需要减量时可考虑450mg bid和300mg bid两种剂量。
发生恶心、呕吐后建议积极寻找原因、调整服药时间或剂量。具体可参考指南推荐的策略（表3）：
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腹泻可根据严重程度分为1~5级，严重腹泻值得引起重视。欧洲肿瘤内科学会（ESMO）指南对腹泻的整体处理原则为：1~2级腹泻且并未合并其他复杂症状者，可保守口服补液或者洛派丁胺；如果伴随抽筋、恶心、呕吐等中到重度腹泻，则应及时住院进行进一步评估，密切监测和治疗。
当出现ALT/AST升高时，考虑可能发生了肝损伤。指南推荐的肝损伤处理方式见表4。
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由于ALK-TKI目前无专门的不良反应管理的专家共识，可参考我国EGFR-TKI不良反应管理专家共识的处理方法（表5）。
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其他处理原则还包括停止放疗、使用糖皮质激素控制病情以及加强监测。
阿来替尼的严重肌痛和肌酸磷酸激酶（CPK）升高发生率很低，分别仅有1.2%和4.6%。治疗第一个月期间应每两周评估CPK，并注意有无肌痛、触痛或乏力。若出现严重CPK升高，可以降低推荐使用剂量，待CPK正常后再恢复推荐使用剂量。
用药期间，若总胆红素升高大于3倍ULN，建议暂停用药，直至总胆红素恢复至基线或≤1.5倍ULN，随后按照600mg bid、450mg bid、300mg bid的次序逐渐减小用药剂量。如果总胆红素升高伴随ALT/AST升高，建议参考表4中的处理方法。
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